公元2199年，地球受到外星人加米拉斯帝国的侵略。加米拉斯在冥王星建立前线基地，对地球进行行星炸弹的无差别攻击。海洋蒸发，地球变成了发红的样子，由于放射能污染，地上的生物死亡。人类建设了地下城市，组成地球防卫军继续抵抗，但在科学力的差距面前却束手无策，地下也在进行放射能污染，距离人类灭绝还有一年多的时间。
最后的地球防卫舰队在冥王星空域与加米拉斯宇宙舰队的交战中被毁灭，人类生存的希望看起来完全破灭了。但是，在这场海战中，从外太空飞来的一艘宇宙飞船紧急到达火星，通讯胶囊被回收。其中包括从伊斯坎达尔收到“来领取放射能除去装置·宇宙清洁剂D”的救援信息和航海所需的波动发动机的设计图。在极秘地改造成宇宙战舰的大和搭载了波动引擎，目的从地球逃出变成了放射能除去装置·宇宙清洁剂D的接收。
在14万8千光年的远方，面向大麦哲伦星云的伊斯坎达尔星，如果1年内不返回人类灭亡的状况下，宇宙战舰大和号被托付人类最后的希望出发。
大和与加米拉斯帝国战斗，一边跨越未知宇宙空间的障碍，一边朝着伊斯坎达尔星前进。